Guia completa de genètica: ADN, herència i mutacions

1. El material hereditari

El nucli és l'element que caracteritza les cèl·lules eucariotes. Conté un conjunt d'estructures anomenades cromosomes, entre les quals destaca el nuclèol.

Aspecte dels cromosomes durant el cicle cel·lular

L'ADN està representat per diverses molècules. Cadascuna s'acobla a una sèrie de proteïnes i constitueix un cromosoma. El complex format per l'ADN i les proteïnes rep el nom de cromatina.

• Durant la interfase, el filament està distès (cromosoma interfàsic) i no és visible al microscopi. Els cromosomes interfàsics ocupen espais definits al nucli.
• Durant la divisió cel·lular, el cromosoma es va plegant i adopta una estructura progressivament més compacta, fins a constituir una estructura curta i gruixuda, visible al microscopi (cromosoma mitòtic).

La cromatina: ADN i histones

Les proteïnes que s'associen amb la molècula d'ADN pertanyen a un grup anomenat histones. Hi ha diversos tipus d'histones, que formen estructures de vuit unitats anomenades nuclis octamèrics.

• El conjunt format pel nucli octamèric i el fragment d'ADN que l'envolta s'anomena nucleosoma.
• Entre dos nucleosomes hi ha un filament d'ADN, anomenat ADN espaiador.

La cromatina té diferents nivells de compactació:

• La configuració bàsica rep el nom de "collaret de perles", que es plega per constituir la fibra de 30 nm.
• Aquesta fibra es plega i es compacta en una estructura de 700 nm.

Segons el grau de compactació, es distingeixen:

• Heterocromatina: porcions de cromatina que es mantenen espiralitzades i formen masses denses en el nucli interfàsic.
• Eucromatina: porcions de cromatina que es mantenen desespiralitzades.

Estructura dels cromosomes mitòtics

La imatge característica dels cromosomes mitòtics és la que presenten en la metafase, i per això s'anomenen cromosomes metafàsics.

• Cada cromosoma té dues cromàtides idèntiques, unides pel centròmer.
• Sobre el centròmer hi ha els cinetocors, als quals s'uneixen els microtúbuls del fus mitòtic.
• El centròmer separa dos braços del cromosoma.
• En alguns cromosomes existeixen constriccions secundàries a l'extrem d'un dels braços que donen lloc a satèl·lits.

Els cromosomes es classifiquen segons la posició del centròmer:

• Metacèntrics: el centròmer està al centre del cromosoma i els dos braços tenen la mateixa longitud.
• Submetacèntrics: el centròmer està desplaçat del centre, i per això un braç és més llarg que l'altre.
• Acrocèntrics: el centròmer està en un extrem.

Dotació cromosòmica de cada espècie

En algunes espècies, tots els cromosomes són diferents; la cèl·lula és haploide (n). Les cèl·lules diploides (2n) tenen dues sèries cromosòmiques; es diu que aquests cromosomes són homòlegs.

Hi ha dos tipus de cromosomes:

• Cromosomes sexuals: determinen el sexe dels individus.
• Autosomes o cromosomes somàtics: la resta de cromosomes no sexuals.

El cariotip és el conjunt de cromosomes d'una cèl·lula, i els cromosomes sexuals es designen amb les lletres X i Y.

• Les cèl·lules euploides són les que tenen una dotació múltiple de n: n (haploides), 2n (diploides), 3n (triploides), 4n (tetraploides), etc.
• Les dotacions aneuploides tenen una xifra de cromosomes que no és múltiple de n. Per exemple: nul·lisomia, monosomia, trisomia, etc.

2. Els mecanismes de l'herència

Caràcter

Atribut dels individus d'una espècie que pot ser heretat.

Gen

És l'element responsable d'un caràcter.

Al·lels

Són les diferents variants que pot presentar un gen.

Homozigot (o raça pura)

És aquell individu que té dos al·lels iguals d'un gen determinat.

Heterozigot (o híbrid)

Terme que s'aplica a aquell individu que posseeix dos al·lels diferents d'un gen.

Genotip

És el conjunt de gens que posseeix un individu.

Fenotip

És el conjunt de caràcters hereditaris observables en l'individu.

Factor dominant

És l'al·lel que s'expressa tant en l'individu heterozigot com en l'homozigot.

Factor recessiu

Al·lel que, davant d'un altre al·lel dominant, no es pot manifestar.

Herència intermèdia

Cap dels al·lels domina sobre l'altre, i el fenotip resultant és una barreja dels dos.

Herència codominant

Els dos al·lels mostren de manera simultània els seus efectes fenotípics.

Primera llei de Mendel

En encreuar dues races pures per a un mateix caràcter, va observar que la descendència obtinguda era uniforme i presentava el caràcter d'un dels progenitors (herència dominant) o bé un fenotip amb aspecte intermedi (herència intermèdia).

Segona llei de Mendel

En creuar entre si els híbrids de la primera descendència filial, apareixen fenotips que no hi eren en la primera generació filial.

Tercera llei de Mendel

Els membres de diferents parells d'al·lels són independents i es transmeten lliurement a la descendència.

La teoria cromosòmica de l'herència

• Els gens estan situats linealment en els cromosomes.
• Cada gen ocupa un lloc concret del cromosoma anomenat locus.
• Mitjançant l'entrecreuament de les cromàtides homòlogues es produeix la recombinació genètica.

Herència del sexe i herència lligada al sexe

L'herència del sexe està determinada pels cromosomes sexuals X i Y. Els cromosomes no sexuals s'anomenen autosomes. La parella XX determina el sexe homogamètic (femení en humans) i la parella XY determina el sexe heterogamètic (masculí en humans). Els dos cromosomes són diferents i tenen una regió homòloga i una porció no homòloga anomenada regió diferencial. Els gens de la regió diferencial s'anomenen gens lligats al sexe.

En l'espècie humana hi ha algunes malalties lligades al sexe:

• Hemofília: defecte en la coagulació de la sang. Afecta principalment els homes, ja que les dones hemofíliques generalment no arriben a néixer.
• Daltonisme: incapacitat de distingir el color verd del vermell.

Estructura del gen

Transcripció

Síntesi d'una molècula d'ARNm a partir d'una porció d'ADN.

Traducció

Síntesi d'una proteïna a partir de l'ARNm.

Promotor

Regió reguladora que marca l'inici de la transcripció.

Regió codificadora

Segment d'ADN sobre el qual es forma la molècula d'ARNm.

Senyal de terminació

Grup de nucleòtids que determina el final de la transcripció.

En les cèl·lules procariotes, la regió codificadora és contínua. En les cèl·lules eucariotes, hi ha trams no codificants anomenats introns i trams codificants que reben el nom d'exons.

La regulació de l'expressió gènica

Un operó és un conjunt de gens que codifiquen proteïnes amb funcions relacionades. Està constituït per:

• Promotor: és el senyal d'inici.
• Operador: zona contigua al promotor.
• Gens estructurals: encarregats de la síntesi d'ARN.
• Gens reguladors: sintetitzen proteïnes reguladores.

Hi ha dos tipus de regulació:

• Regulació negativa: la proteïna reguladora impedeix el començament de la síntesi d'ARN.
• Regulació positiva: la proteïna reguladora permet el començament de la síntesi d'ARN.

3. Les mutacions

Mutacions espontànies

Una mutació espontània pot ser deguda a:

• Errors en la duplicació de l'ADN, causats per aparellaments erronis que es produeixen de forma aleatòria.
• Lesions espontànies, que es produeixen de forma natural en l'ADN.
• Seqüències transposables (transposons): són fragments d'ADN constituïts per elements repetits al llarg del genoma.

Mutacions induïdes

Són causades per agents externs que provoquen:

• Substitució de les bases: compostos semblants a les bases nitrogenades de l'ADN s'insereixen erròniament.
• Modificació de les bases: produeix alteracions que donen lloc a errors d'aparellament.
• Dany a les bases: impedeix que aquestes es puguin aparellar amb qualsevol altra.

Agents mutàgens

• Físics:
  • Radiacions ionitzants (raigs X, raigs gamma γ, radiacions α, β i neutrons).
  • Radiacions no ionitzants (raigs UV).
• Químics:
  • Anàlegs de bases.
  • Agents alquilants.
  • Agents intercalants.
• Biològics:
  • Virus i transposons que s'insereixen en gens estructurals o reguladors.

Tipus de mutacions segons la cèl·lula afectada

Mutacions somàtiques

La mutació afecta una cèl·lula somàtica qualsevol. Si es tracta d'una cèl·lula que pertany a un teixit en desenvolupament, donarà lloc a un clon de cèl·lules portadores de la mutació. El seu conjunt constitueix el sector mutant. No es transmet a la descendència.

Mutacions germinals

Són aquelles que afecten el teixit que forma les cèl·lules reproductores. Els gàmetes formats en el sector mutant transmeten la mutació a la descendència.

Mutacions genètiques o puntuals

L'alteració afecta un o diversos parells de nucleòtids pertanyents a un sol gen, que es troba en un locus cromosòmic concret.

Mutacions per canvi de bases a l'ADN

Transicions

Consisteixen en la substitució d'una base per una altra de la mateixa naturalesa química (purínica per purínica: A ↔ G; pirimidínica per pirimidínica: T ↔ C).

Transversions

Consisteixen en la substitució d'una base per una altra de diferent naturalesa química (purínica per pirimidínica o viceversa).

Efectes de les mutacions en la proteïna

• Mutació silenciosa: el canvi de base dona lloc a un triplet sinònim de l'anterior i no s'altera la proteïna (ex: AGG → CGG, tots dos codifiquen per a Arginina).
• Mutació no silenciosa (de sentit erroni): transforma el triplet en un altre de no sinònim. En aquests casos, sí que s'altera la proteïna (ex: AAA [Lisina] → AGA [Arginina]).
• Mutació per canvi de pauta de lectura: s'afegeix o s'elimina una base. Això provoca que tota la seqüència de triplets s'alteri a partir d'aquest punt, modificant completament la proteïna.

Mutacions cromosòmiques estructurals

Delecions o deficiències

Es produeixen per la pèrdua d'un segment cromosòmic. Un cas conegut en humans és la deleció al cromosoma 5 que provoca la síndrome del miol de gat.

Duplicacions

Repetició d'un segment cromosòmic. El segment repetit pot quedar al costat de l'original o en un altre cromosoma.

Inversions

Es produeixen pel trencament d'un segment de cromosoma que gira 180 graus i torna a inserir-se al mateix lloc. En homozigots solen causar pocs problemes, però en heterozigots dificulten l'aparellament en la meiosi. La inversió és paracèntrica si el centròmer queda fora de la inversió, i pericèntrica si el centròmer hi queda inclòs.

Translocacions

Tenen lloc quan un fragment de cromosoma se separa i s'uneix a un altre. Són conseqüència de l'intercanvi de fragments entre dos cromosomes no homòlegs (translocació recíproca).

Mutacions cromosòmiques numèriques

Euploïdies

Es produeixen variacions en el nombre de jocs cromosòmics complets. Els organismes que tenen més de dues dotacions cromosòmiques són euploides aberrants.

• Monoploide (n): un sol joc de cromosomes.
• Diploide (2n): dos jocs de cromosomes.
• Triploide (3n): tres jocs de cromosomes.
• Tetraploide (4n): quatre jocs de cromosomes.

Aneuploïdies

La majoria dels casos es deuen a la no-disjunció durant la meiosi, resultant en un nombre incorrecte de cromosomes. Es poden produir als autosomes o als cromosomes sexuals.

Síndromes relacionades amb els autosomes

• Síndrome de Down: Trisomia al parell 21. Causa retard mental.
• Síndrome d'Edwards: Trisomia al parell 18. Causa anomalies en la forma del cap.
• Síndrome de Patau: Trisomia al parell 13. Causa llavi leporí.

Síndromes relacionades amb els cromosomes sexuals

• Síndrome de Klinefelter (XXY): Homes estèrils amb alguns trets femenins.
• Síndrome de Turner (X0): Dones estèrils de baixa estatura.
• Síndrome de la triple X (XXX): Dones fèrtils, generalment sense símptomes.
• Síndrome del doble Y (XYY): Homes fèrtils, generalment sense símptomes.

4. Aportacions de la genètica a la salut humana

L'ésser humà té uns 20.000-25.000 gens. El genoma de cada persona és similar en un 99,8% al de la resta d'éssers humans i difereix del ximpanzé en poc més d'un 1%. S'han identificat més de 1.100 gens relacionats amb unes 1.500 malalties, com la diabetis, l'asma, el càncer o les malalties cardíaques.

El genoma nuclear està constituït per més de 3.000 milions de parells de bases. Cada cromosoma nuclear està format per una sola molècula d'ADN que conté entre 50 i 250 milions de parells de nucleòtids. El genoma mitocondrial, constituït per uns 16.000 parells de bases que contenen 37 gens, és un instrument per seguir el llinatge matern en el procés de l'herència.

Teràpia gènica

Teràpia ex vivo

Es modifiquen les cèl·lules del pacient al laboratori i es reintrodueixen. Es fa servir en la immunodeficiència combinada greu.

Teràpia in situ

Es modifiquen els gens a les cèl·lules del pacient, directament a l'òrgan afectat. S'utilitza en la fibrosi quística.

Teràpia in vivo

Es modifiquen els gens mitjançant vectors (com virus modificats), que s'introdueixen a la sang del pacient mitjançant una injecció intravenosa.

Hi ha dues modalitats principals:

• Teràpia gènica somàtica: es modifica el gen en les cèl·lules somàtiques per corregir la malaltia en l'individu.
• Teràpia gènica germinal: consisteix en la introducció de cèl·lules amb el genotip normal en embrions en desenvolupament.