Carcinogènesi i teratogènesi: mecanismes, factors de risc i reparació de l'ADN

Carcinogènesi

Carcinogènesi: conjunt de fenòmens i factors hereditaris i ambientals que provoquen l'aparició de cèl·lules canceroses.

1) Carcinogen

Carcinogen: substància que té la probabilitat de provocar càncer. Tipus: orgànics, inorgànics i hormones.

Classificació

• Agent d'acció directa: no requereixen conversió metabòlica per ser carcinogènics. Per exemple, els agents alquilants en la leucèmia o el càncer i el limfoma de Hodgkin.
• Agent d'acció indirecta: requereixen que el metabolisme dugui a terme algun tipus de biotransformació o conversió metabòlica que els activi. Per exemple, el fum del tabac o les amines aromàtiques.

Fases de la carcinogènesi

• Iniciació: la cèl·lula està normal fins que actua el carcinogen i, a partir d'allí, obtenim una cèl·lula mutada.
• Promoció: els agents carcinogènics promotors actuen després de la iniciació i potencien la carcinogenicitat de determinats productes.
• Progressió: el tumor creix i adquireix noves mutacions.
• Metàstasi: la cèl·lula adquireix la capacitat de sortir fora del teixit i migrar a altres òrgans, cosa que altera les funcions vitals.

2) Factors físics

Radiació ultraviolada (UV): augmenta la incidència de carcinoma epidermoide, basocel·lular i melanoma cutani. Produeix alteracions de l'ADN, inactivació d'enzims i, en dosis suficients, mort cel·lular. L'espectre UVB és responsable de la inducció de càncer cutani; l'UVC és filtrat per la capa d'ozó.

Radiació ionitzant: les radiacions electromagnètiques i de partícules són carcinogèniques.

3) Agents vírics i bacterians

4) Mutàgens

Mutació: producció de mutacions sobre l'ADN, clonades o no.

• Cèl·lula somàtica: cèl·lula adquirida de forma exògena que pot causar malalties.
• Cèl·lula germinal: cèl·lula genètica que pot causar malalties en la descendència.

Dany de l'ADN

Alteració de l'ADN per trencament monocatenari o bicatenari de l'esquelet de l'ADN, addició de compostos a les bases, entrecreuament entre bases d'ADN i entre bases i proteïnes.

Reparació

• Per escissió de bases: elimina la base danyada, que es pot omplir amb ADN polimerasa i reparar el dany causat per metilació, desaminació, oxidació o pèrdua de bases.
• Per escissió de nucleòtids: elimina les lesions voluminoses de l'ADN i els oligonucleòtids danyats mitjançant el reconeixement del dany, la incisió, la síntesi reparadora i la unió.
• Per trencament bicatenari: associada a càncers de mama, leucèmia, síndrome NBS, immunodeficiència, etc.
• Reparació del aparellament erroni: actua sobre bases que estan aparellades equivocadament.
• O6-metilguanina-MGMT: enzim que protegeix les cèl·lules contra els efectes tòxics dels agents alquilants simples mitjançant la transferència d'un grup metil des de l'O6-metilguanina de l'ADN fins a un residu de cisteïna de la MGMT.

Teratogènesi

Teratogènesi: alteració morfològica, bioquímica o funcional induïda durant l'embaràs que es detecta durant la gestació, en el naixement o amb posterioritat. Es classifiquen en majors i menors.

Conceptes

• Teratogen: tot agent ambiental capaç de desviar el desenvolupament cap a l'anormalitat. Pot ser exogen (radiació, substàncies químiques, etc.) o endogen (metabòlits produïts en excés per la mare, el fetus o ambdós).
• Agent teratogen: substància, organisme, agent físic o estat de deficiència que està present durant la gestació i pot causar un defecte congènit. És qualsevol alteració estructural, funcional o metabòlica identificable al naixement o més tard, i que resulta d'un procés de desenvolupament prenatal anormal.

Causes de variabilitat

• Dosi: a major dosi, major potencial teratogènic.
• Temps de gestació: en general, el període de major sensibilitat perquè ocorrin defectes congènits és durant el primer quadrimestre d'embaràs, ja que és el moment en què es diferencien els òrgans i teixits de l'embrió.

Efectes nocius in utero

• Susceptibilitat: fa referència a la predisposició genètica perquè es produeixi un defecte congènit.
• Interacció amb altres agents: en estar exposat l'embrió o fetus a més d'un agent, el risc pot ser diferent, ja sigui per inhibició o potenciació dels efectes.
• Efecte matern que afecta el desenvolupament: constitució genètica, malalties maternes, alimentació, estrès i toxicitat per a la placenta.